Así es como el estrés crónico puede conducir a la depresión

En investigaciones recientes, acabamos de identificar un nuevo mecanismo bioquímico complejo involucrado en el aumento en el riesgo de depresión asociado con el estrés crónico, lo que podría conducir al desarrollo de nuevos antidepresivos.

El trastorno depresivo mayor es uno de los trastornos psiquiátricos más frecuentes, con alrededor del 10% de la población afectada, al menos una vez, por depresión durante su vida.

Obviamente, varios factores están en juego en la génesis de estos episodios depresivos, pero uno de los que ha recibido mucha atención es la contribución del estrés crónico en el riesgo de desarrollar un trastorno del estado de ánimo.

El estrés moderado y episódico, que es muy común en el contexto de nuestra vida cotidiana, es generalmente inofensivo para la salud e incluso puede proporcionar ganancias concretas con respecto a la supervivencia (aumento de la atención, concentración y reacción, resiliencia).

Por otro lado, cuando se vuelve crónico, el estrés puede perturbar profundamente el equilibrio del cuerpo, tanto desde un punto de vista físico como psicológico, y aumentar considerablemente el riesgo de enfermedades físicas y mentales.

Neuronas sobreexicidad

La búsqueda durante los últimos años ha demostrado que una región muy pequeña del cerebro, llamada Habenula (HB), era particularmente vulnerable al estrés crónico.

Las neuronas ubicadas en la porción lateral de esta región (la LHB) son sobrefertadas por varios estresantes, lo que distingue el equilibrio de proteínas enzimáticas que están presentes en las sinapsis y participan en la transmisión de señales nerviosas.

Este fenómeno parece desempeñar un papel muy importante en el desarrollo de la depresión, porque varios estudios realizados en los últimos años indican que la activación sostenida de las neuronas LHB parece suficiente para producir los síntomas característicos de la depresión (1).

Reciclaje defectuoso

Según investigaciones recientes, esta sobreactivación de las neuronas LHB es causada por una interrupción de un mecanismo llamado autofagia, el proceso utilizado por las células para eliminar las moléculas disfuncionales que se acumulan con el tiempo (2).

Cuando esta actividad de reciclaje es normal, la célula logra mantener el equilibrio de sus componentes (como receptores con neurotransmisores en el caso de las neuronas); Por otro lado, cuando se compromete la autofagia, existe un desequilibrio en los niveles de estas proteínas y una interrupción importante de las funciones celulares causadas por la acumulación de estos residuos metabólicos.

Parece que esto es exactamente lo que ocurre en las condiciones de estrés crónico: los investigadores han observado que en los animales expuestos a estresores crónicos bien conocidos por inducir la apariencia de síntomas depresivos (aislamiento social, por ejemplo), el proceso de autofagia no tiene en cuenta en las neuronas LHB, lo que provoca una acumulación excesiva de ciertos receptores involucrados en el desarrollo de la glutamate).

Por el contrario, los efectos antidepresivos de la paroxetina (un inhibidor selectivo para la recaptación de serotonina) y la ketamina se correlacionaron con la activación de la autofagia, lo que indica que este proceso realmente juega un papel importante en la génesis de la depresión.

Por lo tanto, estos resultados emocionantes sugieren que sería posible derrocar rápidamente la hiperactividad de la LHB y el riesgo de depresión que resulta de ella, al mejorar el proceso de autofagia en estas neuronas.

Por lo tanto, la identificación bioquímica de activadores específicos de la autofagia podría representar una nueva estrategia para el descubrimiento de nuevos antidepresivos para el tratamiento de estos trastornos muy incapacitantes.

(1) Cameron S et al. «El centro de decepción del cerebro se vuelve emocionante: una revisión sistemática de la disfunción de Habenula en la depresión», Transl. Psiquiatría 2024; 14: 499.

(2) Yang L et al. «El estrés modula dinámicamente la autofagia neuronal al inicio de la depresión de la puerta», Naturalezapublicado el 9 de abril de 2025.